Forskere har dirket hjernens fedmeboks op

Efter en videnskabelig indsats, som krævede total kortlægning af de molekylære komponenter i 70.000 celler, er det nu lykkedes et hold fedmeforskere fra Danmark og USA at skaffe sig adgang til hemmeligheder gemt i en hidtil u-opdirkelig ’boks’ i baghjernen hos mennesker og andre pattedyr.

”Det har givet os helt ny viden om hjerneceller, som er involveret i udvikling af fedme – og på sigt kan det pege frem mod nye former for medicin til behandling af overvægt”, siger Tune H. Pers, lektor og Lundbeckfonden-fellow ved NNF Center for Metabolismeforskning ved Københavns Universitet (KU).

Sammen med Ph.d.-studerende Mette Q. Ludwig har han stået i spidsen for projektet, der netop er publiceret i det højt rangerede videnskabelige tidsskrift Nature Metabolism.

Den ’boks’, forskergruppen med møje har åbnet, kan også beskrives som en slags kommandocentral.

Den består af tre centre, som tilsammen udgør ’det dorsale vagus-system’ – og en af de opgaver, kommandocentralen tager sig af, er at registrere nerveimpulser fra tarmen til hjernen. Herunder informationer om mængden af mad, der aktuelt fordøjes.

Videnskaben har længe vidst, at det dorsale vagus-system spiller en rolle ved fedme, fortæller Tune H. Pers:

”Men man har ikke kendt det fulde omfang af forskellige celletyper i denne kommandocentral. Derfor har man heller ikke vidst, hvordan disse celletyper arbejder, og hvordan de kan påvirke vores risiko for at udvikle fedme. Det er den kortlægning, vi nu har taget hul på – og det handler i sidste ende om at skaffe den nødvendige viden til at udvikle effektiv medicin mod fedme, som verden over er et stigende helbredsproblem”.

Fedme-generne i hjernen

I en lang periode var det en gængs videnskabelig antagelse, at den del af menneskets DNA, som er involveret i udvikling af fedme, nok i særlig grad er knyttet til fedtvæv.

Det forekom logisk, at det måtte hænge sådan sammen – men i de seneste år har en række videnskabelige undersøgelser vist, at sådan er fedmegenetikken alligevel ikke.

Blandt andet kunne Tune H. Pers og to af hans kolleger fra KU for et halvt år siden i et andet projekt vise, at de cirka 750 DNA-varianter, forskningen hidtil har kunnet associere med fedme hos mennesker, reguleres i hjernen:

”Vi kunne se, at alle 750 varianter var aktive i hjernen – og umiddelbart ingen andre steder i kroppen”, fortæller Tune H. Pers.

Denne opdagelse, som blev publiceret i det videnskabelige tidsskrift eLife i september 2020, er en slags trædesten for den aktuelle artikel i Nature Metabolism:

For da det stod klart, at de 750 genetiske varianter bag fedme udøver deres biokemiske signaleringsvirksomhed i hjernen – og ikke i fedtvævene - kastede Tune H. Pers og hans danske og amerikanske kolleger sig uden tøven over det dorsale vagus-system, fortæller han:

”Nu gav det virkelig mening at gå målrettet efter det dorsale vagus-system - som sammen med et andet hjerneområde, hypothalamus, kan registrere hormoner og andre kemiske substanser fra blodbanen og give signaler videre ind i hjernen. Men det var svært at komme ind på livet af det dorsale vagus-system, nærmest som at prøve at dirke en bankboks med en meget snedig og kompliceret kode op. For vi var simpelthen nødt til at kortlægge og registrere alle molekylære komponenter i de 70.000 celler, som tilsammen udgør systemet. Først da vi havde gjort det – og havde analyseret en enorm mængde informationer - gik boksdøren op”.

De mange celler, forskergruppen analyserede i forbindelse med kortlægningen af det dorsale vagus-system, stammede fra forsøgsdyr - fra mus. Og selv om mus og mennesker i adskillige henseender er forskellige, har vi alligevel som pattedyr så mange basale biologiske træk til fælles, at man udmærket kan gennemføre en sådan kortlægning på basis af museforsøg, siger Tune H. Pers:

”Vi lavede en række forsøg, hvor vi gav en gruppe laboratoriemus et lægemiddel, der efterligner et af kroppens egne hormoner, som man véd spiller en rolle i forbindelse med fedme. Derefter aflivede vi dyrene, fjernede deres dorsale vagus-system, og analyserede kommunikationen fra de forskellige celletyper i systemet. Og det, vi fandt, sammenlignede vi så til sidst med tilsvarende analyser af det dorsale vagus-system fra en gruppe kontrol-mus, som ikke havde fået lægemidlet”.

Som et birkesfrø 

Hvor stort er det dorsale vagus-system hos en mus?

Svaret er: En anelse større end et birkesfrø, og denne lille masse rummer altså de 70.000 celler, som Tune H. Pers og hans kolleger analyserede: Celle efter celle, dyr efter dyr.

Det skete ved hjælp af muskuløse computere og en særlig metode, der gør det muligt at kortlægge genetisk aktivitet på enkeltcelleniveau.

Men hvordan kan viden om det dorsale vagus-systems celletyper bruges til – på sigt – at udvikle nye former for fedmemedicin?

Det handler overordnet om hormoner:

Om hvordan man ved hjælp af særlige stoffer - såkaldte agonister, der er kunstige kopier af hormoner - kan påvirke det dorsale vagus-system.

Når man gør det, kan man nemlig regulere dannelsen af bestemte naturlige hormoner, som har med sult og mæthedsfornemmelse at gøre – og på den måde dæmpe trangen til at spise.

En af disse kunstige kopier af et hormon - en såkaldt GLP-1-receptor agonist - er nu markedsgodkendt til fedmebehandling, og flere andre typer agonister er under udvikling.

”Da vi omsider fik åbnet boksdøren til det dorsale vagus-system kunne vi blandt andet se, hvilke celletyper, der registrerer og videreformidler signaler fra kroppens vægtregulerende hormoner”, fortæller Tune H. Pers:

”Og det er lige præcis den viden, som gør det realistisk at forestille sig, at man kan udvikle nye former for fedmebehandling i form af medicin, der tager højde for en lang række hormonelle påvirkninger”, siger Tune H. Pers.

Fedmen stiger

Tal fra WHO – Verdenssundhedsorganisationen – viser, at procentdelen af overvægtige og direkte fede blandt verdens befolkning bare er steget og steget siden 1975.

I dag er 13 procent af alle voksne på kloden klinisk set fede – mens 40 procent ud fra en klinisk vurdering kan betegnes som overvægtige.

For Danmarks vedkommende ligger disse to procentsatser på hhv. cirka 17 og 51.

WHO’s definitioner for hhv. normalvægt, overvægt og fedme angives i relation til Body Mass Index (BMI).

Normalvægt svarer til et BMI på 18,5 – 24,9. Overvægt svarer til et BMI på 25,0 – 29,9. Fedme svarer til et BMI på 30 eller derover.

Læs mere om forskning i sammenhængen mellem hjernen og fedme: