En meget effektiv biologisk bremse

Et forskerhold fra Københavns Universitet er i stand til at tænde og slukke for bevægelsen hos genmanipulerede forsøgsmus ved at kontrollere en specifik gruppe af celler i dyrenes hjerner. At disse celler i pattedyrhjernen har denne funktion, er aldrig tidligere vist. Opdagelsen kan muligvis have betydning for forståelsen af hjernesygdom hos mennesker. 

Efter mere end fem års koncentreret arbejde i laboratoriet er det lykkedes et forskerhold fra Københavns Universitet (KU) at identificere en hidtil ukendt ’bevægelsesbremse’ i pattedyrhjernen. Og denne bremse er så effektiv, at den på brøkdele af et sekund kan stoppe al bevægelse og få individet til at stå stille som en statue. 

 Opdagelsen – der er støttet af Lundbeckfonden – er netop offentliggjort i Nature Neuroscience, et af verdens vigtigste videnskabelige tidsskrifter inden for hjerneforskning. Projektet har været ledet af professor Ole Kiehn, Institut for Neurovidenskab, og han har haft to nøglemedarbejdere gennem det lange forløb: Adjunkt Roberto Leiras og Ph.d. Haizea Goni-Erro, der er førsteforfatter på den videnskabelige artikel. 

Opdagelsen er gjort ved hjælp af optogenetik, hvor man kontrollerer hjernecellers aktivitet med lys, og forskerne undersøgte et særligt område, PPN (peduncolopontine nucleus), midt i hjernen hos forsøgsmus. Dette område findes også hos mennesker og andre pattedyr, og i museforsøgene var fokus en lille gruppe nerveceller i PPN. Disse celler udtrykker genet Chx10, som adskiller dem fra andre celler i dette hjerneområde. 

Via genetisk manipulation har forskerne frembragt en linje forsøgsmus, der har fået indbygget en slags tænd-og-sluk funktion i deres Chx10-celler. Det betyder, at cellerne kan aktiveres med lys, en såkaldt optogenetisk aktivering. Det lys, som skal aktivere tænd-og-sluk funktionen, rettes mod cellerne ved hjælp af små lyskilder – prober – som forskerne indsætter i dyrenes hjerner. 

Når forskerne herefter lyste på Chx10-cellerne i forsøgsmusenes hjerner, skete der noget højst overraskende, forklarer professor Ole Kiehn, der også er tilknyttet Karolinska Institutet i Stockholm: 

”Musene stoppede midt i en bevægelse, de frøs rent motorisk. Reaktionen indfandt sig lynhurtigt, inden for en femtedel af et sekund, og den omfattede al motorisk aktivitet hos dyrene – lige som deres hjertefrekvens og vejrtrækning blev langsommere. Når vi så lidt senere slukkede lyset, og altså ikke længere påvirkede den lille gruppe nerveceller, genoptog musene straks deres fysiske aktivitet”. 

Det bemærkelsesværdige var imidlertid, at musene genoptog den fysiske aktivitet ved at fuldføre den bevægelse, de havde været midt i, da forskerne fik dem til at fryse motorisk ved at rette lys mod den lille gruppe Chx10-nerveceller.  

”Det var akkurat, som hvis man sætter en video på pause, mens man går ud og laver en kop kaffe – og lidt efter trykker på start, når man er tilbage i stuen: Filmen fortsætter, hvor den slap. Derfor har vi også kaldt fænomenet ’pause-and-play’”, siger Ole Kiehn. Han er ekspert i de neuronale netværk, som styrer pattedyrs bevægelsesevne, og han blev i 2022 belønnet med The Brain Prize fra Lundbeckfonden for sin mangeårige forskningsindsats på dette område. 

 

Sygdomsforståelse

At pattedyr, herunder mennesker, kan fryse motorisk og blive stående som naglet til jorden i forbindelse med oplevelse af stærk frygt, er velkendt. Men det er ikke den type bevægelsesfrysning, der er beskrevet i artiklen i Nature Neuroscience, understreger forskerholdet: 

”Bevægelsesfrysning fremkaldt af frygt adskiller sig nemlig på flere måder fra det fænomen, vi har undersøgt. Hvis fx en mus, som løber hen over en mark, pludselig stivner - fordi den fornemmer, at en jagende rovfugl svæver over den – er det nerveceller fra et helt andet center i hjernen, amygdala, som er på spil. Og hvis musen undgår at blive ædt af rovfuglen, så vil den, når den genoptager motorisk aktivitet, ikke fortsætte den bevægelse den var i gang med, da frygten lammede den. Så her er der ikke tale om noget ’pause-and-play’ mønster – det ved vi også fra en række frygtbaserede dyreforsøg, vi har gennemført”. 

Men når baggrunden ikke er frygt, hvordan kan man så forklare det ’pause-and-play’ mønster, der beskrives i den videnskabelige artikel i Nature Neuroscience? Og kan opdagelsen have betydning for sygdomsforståelse, og måske også for sygdomsbehandling? 

Selve ’pause-and-play’ er der endnu ikke nogen videnskabeligt funderet forklaring på, siger forskerne: 

”Men vores hypotese er, at mønsteret måske kunne hænge sammen med en form for hyper-sensibel fokusering på stimuli fra fx lyde og lugte i omverdenen. Altså at sådanne stimuli kan få den lille gruppe Chx10-nerveceller i PNP til at lukke helt ned for den motoriske aktivitet - svarende til den reaktion vi kunne fremkalde ved at påvirke med lys. Hvorfor den motoriske aktivitet så fortsætter præcis hvor den blev afbrudt, når den går i gang igen, kan vi heller ikke forklare. Her er vores antagelse, at det hænger med en form for informationslagring og bearbejdning i nervecellenetværk i rygmarven, som styrer bevægeapparatet hos pattedyr. Men det er også noget, vi undersøger nærmere”. 

Når det gælder spørgsmålet om opdagelsens mulige anvendelighed i forhold til sygdomsforståelse og sygdomsbehandling, peger Ole Kiehn - forsigtigt - på den neurodegenerative lidelse Parkinsons sygdom:  

”For det er ikke sådan, at der her og nu er noget konkret at hente i forhold til Parkinson ved at skele til den opdagelse, vi har gjort”, siger han: ”Men man kan muligvis udvide forståelsen af bl.a. de bevægelsesfrysninger og den langsomhed, der ses ved Parkinsons, ved at se nærmere på, hvordan Chx10-nervecellerne aktiveres i forbindelse med sygdommen. For hvis disse nerveceller i PPN bliver overaktiveret ved Parkinsons, kunne det være med til at hæmme patienternes mobilitet”. 

Viser det sig at være tilfældet, kan næste logiske skridt være at prøve at udvikle en eller anden form for behandling, der kan modvirke overaktivitet i Chx10-nervecellerne hos parkinsonpatienter. At gøre det med lys via en probe, der er opereret ind i patientens hjerne, rummer imidlertid mange problemstillinger – også etiske. 

”Men det kunne eventuelt gøres via en form for deep brain stimulation”, vurderer Ole Kiehn. 

Deep brain stimulation (DBS) bruges allerede i dag i forbindelse med behandling af Parkinsons sygdom. Ved operationen føres en elektrode ind i hjernen, og via elektroden stimuleres bestemte hjerneregioner med en svag strøm. Behandlingen har bl.a. til formål at reducere langsomhed, stivhed og rysten hos patienter, der ikke har det fulde udbytte af medicin mod Parkinsons sygdom. 

Fra DBS-forsøg ved man, at strømstimulering både kan fremme og hæmme cellers aktivitet. Men skal man påvirke Chx10-nervecellerne elektrisk, er man først nødt til at finde ud af, hvordan man påvirker netop disse celler og ikke alle mulige andre nerveceller, som ligger lige ved siden af. Og det er en svær udfordring, siger professor Ole Kiehn: 

”I vores museforsøg havde vi ved genetisk manipulation sørget for, at Chx10-nervecellerne, som vi ville undersøge, kunne påvirkes af lyset – mens nabocellerne ikke reagerede på det. Og sådan kan man jo ikke umiddelbart gå til værks ved deep brain stimulation”.