Fire hjerneforskere får The Brain Prize for afgørende forskning i Alzheimers

Hvert år rammer 7.500 nye tilfælde af demens danske familier, og dermed forandres deres liv for altid. Den demente vil gradvist miste hukommelsen, ændre personlighed og evnen til at fungere i hverdagen. I forvejen lever 80.000 patienter i Danmark med en demenssygdom, der betyder, at hjernecellerne gradvist går til grunde. Godt 50.000 af patienterne har Alzheimers sygdom.

Der findes stadig ingen kur mod demenssygdomme som Alzheimers, kun medicin, der midlertidigt kan dæmpe symptomerne. Men vejen mod bedre behandling og med tiden forebyggelse er banet takket være fire europæiske topforskeres årelange, intense indsats i laboratorierne.

De fire forskere er Bart De Strooper fra Belgien, Michel Goedert fra Luxembourg, Christian Haass fra Tyskland og John Hardy fra England. De hædres for deres højt specialiserede studier af Alzheimers og andre demenssygdomme, og får nu verdens største hjerneforskningspris, The Brain Prize 2018 på 1 mio. euro, svarende til ca. 7,5 mio. kr. Årets prismodtagere blev afsløret tirsdag den 6. marts i forbindelse med Dansk Selskab for Neurovidenskabs forårsmøde.

Tilsammen har de fire internationalt respekterede hjerneforskere givet os afgørende viden om de skadelige forandringer i hjernen, der fremkalder Alzheimers sygdom. Deres forskningsgennembrud danner grundlaget for udvikling af de lægemidler, der afprøves i behandling af sygdommen.
Bag prisen står Lundbeckfonden, en af Danmarks største bidragydere til sundhedsvidenskabelig forskning. Formanden for fondens bedømmelseskomité, professor Anders Björklund begrunder tildelingen:

”De fire prisvinderes forskning har vidtrækkende perspektiver for vores forståelse ikke blot af Alzheimers sygdom, men også for forståelsen af andre demenssygdomme. Forskningen har dannet grundlaget for at kunne udvikle lægemidler, der kan modvirke sygdomsprocesserne. Det giver håb om at kunne bremse eller ligefrem forebygge Alzheimers sygdom”.

En af de dyreste sygdomme
Alzheimers sygdom er den mest almindelige årsag til demens og de samlede omkostninger til behandling og pleje gør den til en af de dyreste sygdomme i den vestlige verden. I Danmark alene skønnes omkostningerne ved demenssygdom at beløbe sig til mere end 20 mia. kr. årligt.

Forekomsten af Alzheimers forventes at stige til det tredobbelte i løbet af de næste 30-40 år, med mindre medicinsk behandling kan bremse eller stoppe udviklingen af sygdommen.

Der er derfor et enormt behov for at udvikle og styrke hjerneforskningen, også på dette område, siger Kim Krogsgaard, direktør for The Brain Prize:

“I Lundbeckfonden har vi hjerneforskning som vores fokusområde og vi er landets største bidragyder til hjerneforskning. Vores mål er, at Danmark bliver en magnet for de dygtigste internationale hjerneforskere og at Danmark bliver et af verdens førende hjerneforskningslande. The Brain Prize supplerer på fineste vis fondens støtte til hjerneforskningsområdet på mere end 250 mio. kr. årligt.”

Ingen kender årsagen
Den tyske læge Alois Alzheimer beskrev sygdommen allerede i 1906, men stadig ved ingen, hvorfor Alzheimers sygdom opstår. Den rammer primært ældre mennesker, men kan forekomme hos voksne i alle aldre.

Når man er ramt, går hjernecellerne gradvist til grunde, og der ophobes særlige proteinstoffer både mellem hjernecellerne (beta-amyloid plakker) og inde i selve hjernecellerne (tau sammenfiltringer.) Proteinstofferne har en funktion i den normale hjerne, men hos Alzheimer-patienter produceres de i en forkert form, så de ophobes og fremkalder sygdom.

Fire væsentlige bidrag
Prisvinder Christian Haass viste allerede i 90erne, at beta-amyloid ikke er resultatet af en sygdomsproces, men at stoffet dannes helt naturligt ud fra forstadier. Haass identificerede og beskrev også de enzymer, kaldet sekretaser, som styrer dannelsen. Takket være Haass’ forskning ved man nu, at ophobningen af beta-amyloid mellem hjernecellerne skyldes en ubalance mellem produktion og fjernelse.

Belgieren Bart de Strooper har ydet sit væsentlige bidrag ved detaljeret at beskrive, hvordan sekretaserne er opbygget og virker. Forskningen har sammenlagt betydet, at man kan udvikle lægemidler, der enten nedsætter produktionen eller øger fjernelsen af beta-amyloid.
Michel Goedert har vist, at tau protein er den vigtigste bestanddel af de sammenfiltringer, der ses inde i nervecellerne ved Alzheimers. Goedert har også været med til at sandsynliggøre, at tau i sig selv spiller en rolle for udvikling af Alzheimers.

Professor ved Københavns Universitet, Alzheimers specialist Steen Hasselbalch siger:

”Goederts seneste og meget spændende opdagelse er, at tau kan sprede sig inde i hjernen. Dermed har Goedert vist, at Alzheimers er andet og mere end bare ophobning af beta-amyloid. Opdagelsen har givet værdifulde nye idèer til udvikling af behandling.”

Endelig har prisvinder John Hardy arbejdet med de genetiske forandringer, der kan fremkalde Alzheimers. I sjældne tilfælde er Alzheimers sygdom arvelig og der findes familier, hvor risikoen for at få sygdommen fra den ene af sine forældre er 50 procent. John Hardy og hans medarbejdere har på baggrund af de genetiske studier været den drivende kraft i at formulere den hypotese, at ophobning af beta-amyloid er årsagen til Alzheimers sygdom.

Prisvindere til Danmark
The Brain Prize, der hædrer verdens bedste hjerneforskere, uddeles for ottende år i træk. Til prisen er knyttet et program, hvor årets prismodtagere kommer til Danmark for at holde foredrag og deltage i konferencer, møder og workshops sammen med danske hjerneforskere. Programmet tilrettelægges i samarbejde med de tre største danske universiteter og Dansk Selskab for Neurovidenskab og den europæiske hjerneforskningsorganisation FENS.

Forskerne kommer til Danmark d. 9. maj for at modtage The Brain Prize ved en ceremoni i Den Sorte Diamant.

Pressekontakt:
Dr. Kim Krogsgaard, direktør for The Brain Prize
Tlf. +45 3397 0001 eller +45 2014 8384
E-mail: kk@thebrainprize.org
www.thebrainprize.org
www.lundbeckfonden.com

Fakta
• The Brain Prize på 1 million euro tildeles af Lundbeckfonden, som årligt uddeler en halv milliard kroner til sundhedsvidenskabelig forskning, hvoraf omkring halvdelen gives til hjerneforskning, der er fondens fokusområde.
• Prisen blev etableret som en europæisk pris af Lundbeckfonden i 2010 og tildelt første gang i 2011.
• Fra 2018 er The Brain Prize ikke kun europæisk, men international.
• I år går prisen til forskning i de genetiske forhold og sygdomsmekanismer der ligger til grund for Alzheimers sygdom. Denne forskning har vidtrækkende perspektiver for forståelsen af Alzheimers og andre demenssygdommes årsag og udvikling og har givet nøglen til at kunne udvikle lægemidler, der nu er under afprøvning som behandling og forebyggelse af Alzheimers.
• The Brain Prize er en personlig pris, som hvert år tildeles en eller flere forskere, der har udmærket sig ved et fremragende bidrag til hjerneforskningen.
• Prisen overrækkes onsdag den 9. maj 2018 i København.

Om prisvindernes forskning:
Ifølge den såkaldte amyloid-hypotese, er ophobningen af beta-amyloid i hjernen en helt central mekanisme bag udviklingen af Alzheimers sygdom. Proteinet amyloid (Amyloid Precursor Protein forkortet APP) er en normal del af hjernecellernes overflademembraner. Når APP nedbrydes af de enzymer, der kaldes sekretaser (alfa-, beta- og gamma-sekretase) fremkommer adskillige brudstykker af proteinet. Et af disse brudstykker, det såkaldte beta-amyloid-42 er tilbøjeligt til at samle sig i klumper mellem hjernecellerne. Disse klumper af beta-amyloid også kendt som ’plaques’ er et markant kendetegn for sygdommen.

Amyloid-hypotesen blev oprindeligt formuleret på baggrund af genetiske studier af den arvelige form af Alzheimers sygdom. Den arvelige form af sygdommen optræder tidligere end de ikke-arvelige tilfælde og er forholdsvis sjælden (ca. 1 % af alle tilfælde af Alzheimers sygdom). Mutationer i de tre gener der fører til tidlig Alzheimers sygdom, resulterer alle i relativ overproduktion af toksisk beta-amyloid i hjernen. De forskellige genetiske mutationer der fører til tidlig Alzheimers sygdom ændrer enten produktion eller nedbrydning af amyloid og fører derfor til ophobning af beta-amyloid i hjernen.
Et af de andre klassiske kendetegn ved Alzheimers sygdom er såkaldte neurofibrillære tråde. Disse tråde dannes af proteinet tau, der under normale omstændigheder spiller en vigtig rolle for hjernecellernes struktur, hvor det stabiliserer hjernecellernes udløbere. I Alzheimers sygdom ødelægges denne struktur og der dannes trådlignende klumper også kendt som ’tangles’. Hvor plaques bestående af beta-amyloid findes mellem hjernecellerne, finder man Tau tangles inde i hjernecellerne. Tangles findes normalt først i et område af hjernen af betydning for hukommelsen, hvorfra det spreder sig til andre områder af hjernen, efterhånden som sygdommen skrider frem.

De fire prisvindere har alle bidraget til at forstå den genetiske baggrund og de molekylære mekanismer, ikke bare for Alzheimers sygdom, men også for en række andre neurodegenerative sygdomme. Deres forskning har desuden været helt central for udvikling af lægemidler indenfor Alzheimers sygdom.

John Hardy
John Hardy har gennem genetiske studier været den drivende kraft i at formulere amyloid-hypotesen som årsag til Alzheimers sygdom. Hans forskningsgruppe har bidraget til dette felt på hvert trin af udviklingen startende med påvisning af en genetisk forbindelse mellem tidlig Alzheimers sygdom og mutationer lokaliseret til kromosom nr. 21 til udvikling af (transgene) dyremodeller, hvor betydningen af mutationer kan studeres. Disse modeller har været vejledende i udviklingen af nye stoffer til behandling af Alzheimers sygdom. Hardy har også identificeret den første sjældne genetiske risikofaktor for Alzheimers sygdom, en genetisk fejl i proteinet TREM2, der findes i de støtteceller i hjernen som kaldes microglia. Microglia og TREM2 er en del af hjernens immunsystem og det formodes at fejlen medfører nedsat evne til at fjerne beta-amyloid. Udover det banebrydende arbejde indenfor Alzheimers sygdom, har Hardy spillet en vigtig rolle i at tilvejebringe viden om genetikken bag bl.a. frontotemporal demens, Parkinsons sygdom og ’progressiv supranucleær parese’ (en atypisk variant af Parkinsons sygdom).

Christian Haass
Da Christian Haass startede sin forskningskarriere i USA i 1990’erne, vidste man kun vidste ganske lidt om de molekylære mekanismer, der ligger bag Alzheimers sygdom. Den udbredte mening var at amyloid-beta var sygdomsfremkaldende og ikke var tilstede under normale fysiologiske omstændigheder. Ved brug af cellemodeller viste Haass som den første, at produktionen og frigivelsen af amyloid-beta også sker normalt. Han fortsatte med at undersøge og beskrive de enzymer, der står bag produktion og frigivelse af beta-amyloid, de såkaldte sekretaser. Haass har vist, at de to af sekretaserne, nemlig ’beta-sekretase’ og ’gamma-sekretase’, begge kløver APP på en sådan måde, at de medvirker til dannelsen af beta-amyloid, medens den tredje sekretase ’alfa-sekretase’ kløver APP således, at det hæmmer dannelsen af beta-amyloid. Det er denne forskning der har banet vejen for udviklingen af en lang række lægemiddelkandidater, der alle hæmmer enten beta- eller gamma-sekretaser. Indtil videre har ingen af disse lægemiddelkandidater dog vist sig at kunne bremse Alzheimers sygdom, når den først er diagnosticeret. Dette har givet anledning til flere nye kliniske forsøg med tidlig behandling af raske personer, der er disponeret for Alzheimers sygdom eller raske personer der har tegn på øget aflejring af beta-amyloid.

Bart De Strooper
Bart De Strooper har fokuseret på at undersøge de molekylære mekanismer der ligger bag dannelsen af amyloid-beta, for bedre at kunne forstå udviklingen af Alzheimers sygdom. Han har identificeret det stof, som er kendt som ’presenilin’. Det er en vigtig delkomponent i gamma- sekretasen og er nødvendig for dannelsen og frigivelsen af beta-amyloid. Disse resultater har givet yderligere støtte til udviklingen af sekretase-hæmmere til behandling af Alzheimers. De Strooper har også vist at mutationer i både APP og i presenilin har betydning for længden af de enkelte beta-amyloid proteinstrenge. Han har i adfærdsstudier i dyremodeller vist at det er de kvalitative ændringer i beta-amyloid, herunder længden af proteinstrengene frem for mængden af beta-amyloid i sig selv som har størst betydning for de kliniske symptomer, inklusiv nedsat hukommelse.

Michel Goedert
Hos Alzheimer patienter finder man udover plaques af beta-amyloid, også de såkaldte neurofibrillære ’tangles’. Michel Goedert og hans forskningsgruppe har identificere proteinet tau som hovedkomponenten af de neurofibrillære tangles i Alzheimers sygdom, og har vist at tau protein spreder sig selv i nervecellerne og fra nervecelle til nervecelle, lige som det ses ved de såkaldte prion sygdomme. Disse opdagelser har givet en ny og bedre forståelse af den gradvise spredning af sygdomstegnene i hjernen, som allerede blev beskrevet for mange år siden.
Goedert har sammen med andre forskningsgrupper også vist at mutationer i tau giver ophav til forskellige arvelige demensformer – de såkaldte tauopatier. Disse sygdomme er karakteriseret ved sammenklumpninger af tau, men uden samtidig ophobning af beta-amyloid. Der findes en række forskellige mutationer, der alle giver udslag i abnorme tau filamenter/tråde. De enkelte mutationer giver ophav til veldefinerede kliniske sygdomme, der hver for sig har karakteristiske sammenklumpninger af tau.
Goedert har også bidraget til forståelsen af den gruppe af neurodegenerative sygdomme,hvor proteinet alfa-synuclein danner sammenklumpninger i såkaldte Lewy-legemer, som det ses ved fx Parkinsons sygdom, Lewy body Demens og Multipel System Atrofi.

Om prisvinderne
John Hardy (1954) blev Bachelor of Science fra Universitetet i Leeds i 1976 og fik sin PhD grad fra Imperial College London i 1981. I årene efter var John Hardy postdoc forsker på ’MRC Neuropathogenesis Unit’ i Newcastle upon Tyne i England og ved den Svenske Hjernebank i Umeå, hvor han startede sit arbejde med Alzheimers sygdom. Han blev lektor i biokemi ved St. Mary’s Hospital, Imperial College London i 1985, hvor han startede sine genetiske studier af Alzheimers. I 1992 blev han professor i Alzheimers forskning på University of South Florida, i Tampa, USA. John Hardy flyttede i 1996 til Mayo Clinic i Jacksonville, Florida, hvor han blev professor og leder af neurovidenskabelig forskning. I 2001 kom han til ’National Institute on Aging’ i Bethesda, Maryland, som chef for det neurogenetiske laboratorium. Hardy flyttede tilbage til UK i 2007, hvor han blev ‘Chair of Molecular Biology of Neurological Disease’ ved Reta Lila Weston Institute of Neurological Studies, University College London.

Christian Haass (1960) er professor ved det tyske center for neurodegenerative sygdomme, DZNE, i München. Han studerede biologi ved Rupprechts-Karls-University i Heidelberg, Tyskland fra 1981-1985 og fik sin PhD grad i 1989. Herefter blev han tilknyttet ’Center for Neurologic Diseases of Harvard Medical School’ som postdoc forsker i årene 1990-1995. Haass kom tilbage til Tyskland, hvor han blev professor i molekylærbiologi ved ‘Central Institute of Mental Health’ ved Heidelberg Universitet i Mannheim. Siden 1999 har Christian Haass været ‘Professor of Biochemistry and Head of the Department of Metabolic Biochemistry at the Adolf-Butenandt Institute (Ludwig- Maximilians-University, Munich), og blev ordførende professor ved DZNE i München.

Bart De Strooper (1960) blev bachelor i medicin i 1981 og tog medicinsk embedseksamen i 1985 fra det Katolske Universitet (KU) i Leuven, Belgien. I 1988 blev han Master of Medical Sciences og afsluttede sine PhD studier i 1991 ved samme universitet. Bart De Strooper er nu professor i molekylær medicin ved KU Leuven og ‘Group Leader at the VIB Center for Biology of Disease’ i Leuven. I 2016 blev Bart De Strooper desuden udnævnt til ‘Director of the UK Dementia Research Institute’ ved University College London.

Michel Goedert (1954) er født og opvokset i Luxembourg, men har i mange år boet i UK. Han er ‘Head of Neurobiology at the Laboratory for Molecular Biology of the Medical Research Council, i Cambridge, UK. Efter at have afsluttet sit medicinske studie på Basels Universitet i 1986 flyttede han til England, hvor han lige siden har arbejdet ved Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology at the University of Cambridge.