Håb om at kunne kurere type 2 diabetes med indsprøjtning i hjernen

Forskere verden over reagerede med forbløffelse, da de i 2016 i det højt estimerede videnskabelige tidsskrift Nature Medicine kunne læse en artikel om et forsøg med mus, som ved genetisk manipulation var gjort til type 2 diabetes-patienter.

I artiklen viste et hold amerikanske forskere, at blot én indsprøjtning direkte i hjernen med et bestemt signalmolekyle, der findes hos pattedyr, var nok til at få blodsukkerniveauet permanent på ret køl hos de diabetiske forsøgsmus.

Herefter kunne musene hver især regulere deres blodsukker på helt normal vis, og havde altså ikke længere symptomer på type 2 diabetes. Og det var af flere grunde et stærkt overraskende fund, fortæller Tune H. Pers, der er lektor og Lundbeckfonden fellow ved NNF Center for Basic Metabolic Research på Københavns Universitet:

Primært, selvfølgelig, fordi musenes symptomer på type 2 diabetes helt forsvandt. Men at denne reaktion kom efter en injektion i hjernen, vakte også opsigt, for traditionelt har hjernen ikke været så meget i fokus i forbindelse med diabetesforskning

Type 2 diabetes er en af de livsstilsbetingede sygdomme, der breder sig voldsomt i store dele af verden. Det er samtidig en sygdom, som koster dyrt både i menneskelige lidelser og på den sundhedsøkonomiske front – og derfor har den også mange forskeres bevågenhed.

Selv om det alene af etiske årsager næppe er realistisk at forestille sig behandling af type 2 diabetes hos mennesker via indsprøjtninger direkte i hjernen, som det skete med de genmanipulerede mus, ansporede det amerikanske forsøg alligevel andre forskere til at se nærmere på det særlige signalmolekyle, der hedder FGF-1.

Det amerikanske forsøg efterlod nemlig en række ubesvarede spørgsmål, som man er nødt til at få styr på, hvis dette signalmolekyle på sigt muligvis kan bruges til behandling af type 2 diabetes hos mennesker.

Og blandt disse spørgsmål trænger især ét sig på, nemlig: Hvilke celler og funktioner, stimulerede signalmolekylet i de diabetiske musehjerner?

Det besluttede Tune H. Pers og hans postdoc Marie A. Bentsen sig for at undersøge, og derfor samlede de et hold forskerkolleger fra universiteter i Danmark og USA. Heriblandt manden, der stod i spidsen for det amerikanske forsøg i 2016, professor Michael W. Schwartz fra University of Washington. Desuden deltog forskere fra Spanien og Thailand i arbejdet.

Første del af dette kortlægningsarbejde er nu gennemført – og Tune H. Pers og hans kolleger kan i en videnskabelig artikel, der netop er publiceret i Nature Communications, vise, hvordan 80.000 forskellige nerveceller i de diabetiske forsøgsmus’ hjerner reagerede på signalmolekylet.

De 80.000 nerveceller var alle lokaliseret i hypothalamus – en hjerneregion, som hos mus, mennesker og alle andre pattedyr står for den overordnede styring af bl.a. blodtryk, appetit og tørst.

”Som at se alle lys i hele storbyen”

Vil man beskæftige sig med noget virkelig indviklet, skal man bare kaste sig over hypothalamus, fortæller Tune H. Pers, der forsker i hjernens rolle i forbindelse med udvikling af fedme og type 2-diabetes:

For at gennemføre denne kortlægning, gentog Tune H. Pers og hans kolleger Michael W. Schwartz’ forsøg fra 2016:

"Vi arbejdede med præcis den samme type genmanipulerede forsøgsmus, som Schwartz brugte i det oprindelige forøg. Vi delte først musene i to grupper, og alle dyr blev derefter fuldt bedøvet og fik så en injektion i hypothalamus. Den ene gruppe fik injektioner med det særlige signalmolekyle, mens den anden gruppe fik injektioner med saltvand."

Forskerne fulgte nu ved hjælp af en ny teknik den genetiske aktivitet i hypothalamus hos de to grupper forsøgsmus. Teknikken gør det muligt at studere den genetiske aktivitet i en enkelt celle – og dermed se, hvordan cellens genetiske kode kommanderer den til at arbejde. Og når man som i dette tilfælde står med 80.000 forskellige hjerneceller, der skal studeres i alle tænkelige detaljer, kan man via teknikken indhente og håndtere enorme informationsmængder.

Hvis man skal prøve at begribeliggøre denne informationsmængde, kan man bruge et billede af en storby, som man flyver hen over om natten, siger Tune H. Pers:

Fra flyvemaskinen ser man en masse lys fra bygninger og gader dernede – men det er jo kun en lille del af alle de lys, der faktisk er tændt. For tænk, hvis man kunne kigge ind i alle bygningerne, ind i alle værelserne, og ned i alle kældrene, så ville man se mange, mange flere! Og det er lige præcis det, man billedlig talt kan ved hjælp af den nye teknik, som vi har brugt til kortlægning af den genetiske aktivitet i de 80.000 forskellige hypothalamus-celler.

Forsøget gentaget

Det umiddelbart fascinerende ved Michael W. Schwartz’ forsøg fra 2016 var, at signalmolekylet vedvarende skaffede de genmanipulerede mus, der fik stoffet, af med deres type 2 diabetes-symptomer.

Men hertil kom noget andet bemærkelsesværdigt, siger Tune H. Pers:

”Vi kunne nemlig se, at en del af ’kejserbørnene’ – der altså alle kom til verden med en noget ændret tarmbakterieflora sammenlignet med de vaginalt fødte børn – faktisk rettede sig i løbet af det første leveår. De fik en helt normal tarmflora, og da vi senere – på et tidspunkt, da børnene var seks år – kiggede på helbredet hos netop disse ’kejserbørn’, kunne vi konstatere, at de ikke havde større forekomst af astma og allergi end de COPSAC10-børn, som var født vaginalt. Hvorimod de kejserbørn, som ikke formåede at normalisere deres tarmflora i løbet af det første leveår, på sigt havde en markant forøget risiko for at udvikle astma”.

Men hvad så med kortlægningen af den genetiske regulering af de 80.000 gener i hypothalamus – hvad siger den?

Et af de væsentlige fund fra denne kortlægning er, at signalmolekylet kun kan fjerne symptomerne på type 2 diabetes, hvis en bestemt gruppe neuroner – nerveceller i hjernen – er intakte, fortæller Tune H. Pers:

"Hvad den nærmere sammenhæng mellem disse neuroner og signalmolekylet er, ved vi endnu ikke. Og indtil videre kan vi heller ikke forklare, hvorfor signalmolekylet fjerner symptomer på diabetes 2 hos forsøgsmusene – uden tilsyneladende at påvirke deres overvægt. Det er noget af det, vi er nødt til at forske meget mere i, før det kan blive realistisk at forestille sig, at signalmolekylet på en eller anden måde skal kunne bruges til behandling af diabetes 2 hos mennesker".